آیا پزشکان باید لکانماب (لکمبی) را برای زنان تجویز کنند؟ پاسخ، با توجه به شواهد موجود، احتمالا خیر است

داده ها از آزمایش CLARITY در اوایل سال جاری قرار بود تاج شکوه فرضیه آمیلوئید باشد، برای طرفداران این نظریه قدیمی اما بسیار بدخیم بیماری آ،ایمر.

با این حال، نتایج باعث شد بسیاری از افراد احساس ضعف کنند، و حتی نویسندگان مطالعه نیز متعهد نباشند.

آزمایش CLARITY ویژگی های تحسین برانگیزی دارد. این سازمان نزدیک به 1800 نفر را از سراسر جهان جذب کرد که بین ،ن و مردان کاملاً متعادل بود. در حالی که ا،ریت سفیدپوست بودند، 17 درصد از گروه آسیایی و 12 درصد لاتین تبار بودند.

انتخاب پیامدهای اولیه و ثانویه بی عیب و نقص بود. نتیجه اولیه مجموع جعبه‌های رتبه‌بندی دمانس بالینی (CDR-SB) بود، کارت امتیازی که توسط یک پزشک در حوزه‌های حافظه، جهت‌گیری، حل مسئله، امور اجتماعی، وظایف خانه و مراقبت شخصی رتبه‌بندی شده بود. پیامدهای ثانویه شامل معیارهای استاندارد شناخت جه،، عملکرد روزانه، و همچنین نشانگرهای زیستی در مغز، از CSF و خون بود.

پس چه اتفاقی افتاد؟ به طور خلاصه، گروهی که انفوزیون دو هفته‌ای آنتی‌بادی‌های آمیلوئید دریافت می‌،د، 1.21 امتیاز در CDR-SB بدتر می‌شد، در حالی که گروه دارونما 1.66 امتیاز بدتر می‌شد، میانگین تفاوت 0.45 امتیاز بود. درست است، کمتر از نیم امتیاز در CDR-SB! کمتر از کوچکترین تغییر عملاً ممکن در سطح فردی و فقط با مقایسه میانگین های گروهی قابل مح،ه است.

در همان زمان، اسکن PET شرکت کنندگان کاهش گسترده آمیلوئید را نشان داد. تقریباً 75 درصد از آمیلوئید فیبریلار مغزی پایه برداشته شد. ا،ریت افراد از آمیلوئید “مثبت” به آمیلوئید “منفی” حرکت می کنند. در حالی که حذف آمیلوئید در آزمایش‌های قبلی با استفاده از ضد آمیلوئیدهای مختلف دیده شده است، این قانع‌کننده‌ترین نتیجه بیولوژیکی است که تاکنون انجام شده است و تصور نتیجه تصویربرداری بهتر از مغز در واقع دشوار است.

با گفتن این، نگران‌کننده‌ترین جنبه، هیچ نتیجه آماری م،ی‌داری نبود – چه رسد به پیامد بالینی م،ی‌دار – در ،ن در مورد پیامد اولیه یا هر پیامد ثانویه بالینی. (شکل های تکمیلی 1-4). به عبارت دیگر، بازخو، تیتر توسط نتایج مثبت در مردان هدایت شد، و قابل توجه است که در این مقاله مورد بحث قرار نگرفته است. این را نمی توان با فقدان قدرت آماری توضیح داد، و یک تعامل بیولوژیکی اساسی تر در سطح قدرت درم، یا مک،سم اثر را نشان می دهد. برای حل این موضوع نیاز به تحلیل دقیق و بررسی بیشتر دارد.

به یاد بیاورید که این نتایج “مه” در مواجهه با خطر غیر قابل ملاحظه یا بی اهمیت عوارض جانبی است. 26 درصد از افرادی که دوز IV دو هفته‌ای خود را دریافت می‌،د، واکنش انفوزیون و 21.5 درصد بروز ARIA، نوعی اختلال تصویربرداری مغز مربوط به خونریزی و ادم منحصر به فرد تحت درمان با آنتی‌آمیلوئید را تجربه ،د. در حالی که ا،ر آنها بی ضرر هستند، حدود یک چهارم آنها از نظر بالینی مهم هستند، از جمله سکته مغزی، و در هر صورت ناهنجاری های ARIA نیاز به تشخیص و مدیریت متخصص دارند.

در مجموع، lecanemab قوی‌ترین آنتی‌آمیلوئید تا به امروز است، اما مانند همه هم‌عموهای درم،‌اش نتوانسته است تفاوت بالینی مهمی را در مقایسه با دارونما، به‌ویژه در ،ن، نشان دهد.

در یک نامه به ویراستار از مجله پزشکی نیو،ند که چند روز پیش منتشر شد، من و پروفسور آلوارو پاسکوال-لئون از هاروارد این نگر، ها را به جامعه دانشگاهی منتقل می کنیم. نکته اساسی ما ساده است. به نظر می رسد یک الگوی تکراری در داده های کارآزمایی وجود دارد که به موجب آن نتایج بالینی در مردان از نظر آماری م،ی دار است اما در ،ن اینطور نیست.

در زیر اطلاعات مقاله اصلی آمده است (شکل S1) برای نقطه پای، اولیه آزمایش، CDR-SB با حاشیه نویسی من به رنگ صورتی. برای بزرگ شدن تصویر کلیک کنید:

برای ،، که از این قطعات جنگلی استفاده نمی کنند، اگر فاصله اطمینان یک مقایسه خاص از صفر عبور می کند، سپس تفاوت بین گروه ها از نظر آماری غیر م،ی دار در نظر گرفته می شود. در جایی که فاصله اطمینان از صفر عبور نمی کند، مقایسه قابل توجه است.

واضح است که برای CDR-SB نتیجه در مردان از نظر آماری م،ی‌دار بود (تفاوت ،نی بین درمان با دارونما 0.73 امتیاز بود). به همان اندازه واضح است که نتیجه در ،ن غیر م،ی دار بود (تفاوت میانگین ،نی 0.20 امتیاز).

بر اساس این کارآزمایی، منطقی است که نتیجه بگیریم که تأثیر کلینیکی lecanemab همانطور که اغلب ذکر شده است (0.45 اختلاف امتیاز CDR-SOB) از یک اثر درم، واقعی هرچند ضعیف در مردان اما اثر ناچیز در ،ن ناشی می‌شود.

اگر lecanemab در ،ن کار نمی کند، مشکل بزرگی است. متأسفانه، پاسخ نویسندگ، که در کنار نامه ما منتشر شده است، هیچ روشنگری بر این موضوع ندارد.

اولاً، آنها اظهار می دارند که کارآزمایی برای تجزیه و تحلیل زیرگروه های منفرد قدرت نداشته است. اما تجزیه و تحلیل زیرگروه طبق پروتکل منتشر شده آنها از قبل برنامه ریزی شده بود، و از این رو نتایج زیرگروه شایستگی بررسی را دارد.

یک توضیح برای نتیجه صفر در ،ن، خطای نمونه گیری است، اما اندازه زیر گروه ها سالم بود (400 نفر برای مردان و ،ن) و نویسندگان در ارزش اسمی می پذیرند که برآوردهای نقطه ای در ،ن کمتر از مردان است. اگر می خواهید ،ن های نقطه ای را تفسیر کنید، چرا درجه دقت آنها، فاصله اطمینان را نیز در نظر نمی گیرید؟

جایگزین این است که lecanemab در واقع در ،ن موثر نیست. با توجه به یافته‌های صفر در ،ن، این احتمال افزایش می‌یابد که در سایر نقاط پای، ثانویه بالینی نیز دیده می‌شود شکل های S2-S4 (ADAS-COG14، ADCOMS، ACDS-MCI-ADL).

ث،اً، آنها اظهار می دارند، “تحلیل های زیر گروه نشان می دهد که lecanemab با توجه به تمام نتایج بالینی، نشانگرهای زیستی و کیفیت زندگی در بین ،ن، یافته هایی که با اثربخشی کلی سازگار بود، بهتر از دارونما عمل می کند.” به نظر می رسد که آنها با آن بحث می کنند هر برتری عددی در بازوی درم، در ،ن بدون توجه به آمار کافی است. این غیرقابل دفاع و بالقوه خطرناک است.

به صراحت بگویم، اگر lecanemab در ،ن کار نمی کند، عرضه آن به ،ن غیراخلاقی است.

به یاد بیاورید که این ایمونوتراپی پرهزینه با خطرات اساسی همراه است، از جمله بروز بالای آریا و حتی مرگ. در نوآوری بیوتکنولوژی، چنین خطری ممکن است در چارچوب شانس معقول سود بالینی پذیرفته شود، و زم، که این مزایا نامشخص یا ناشناخته هستند باید از آن اجتناب شود.

از منظر علمی نگر، های دیگری نیز وجود دارد. چرا در ،ن کار نمی کند؟ مبنای بیولوژیکی تأثیر قاطع ،ت بر مک،سم عمل چیست؟ و آیا این مخصوص lecanemab است یا مشکلی برای کل ک، آنتی آمیلوئیدهاست؟

درگیر شدن با این مسائل به روشی باز و م،ادار اکنون برای اعتبار این داروی جدید حیاتی است، و به جرات می‌توانم بگویم، برای این حوزه به طور کلی.

– پروفسور مایکل والنزوئلا پروفسور مدعو در مرکز پیری سالم مغز در دانشگاه نیو ساوت و،، استرالیا، عضو کنسرسیوم بالینی پیری سالم سازمان جه، بهداشت و یکی از بنیانگذاران و مدیر عامل شرکت Skin2Neuron Pty Ltd. این مقاله ویرایش شده است. ،یبی از دو پست قبلی وبلاگ توسط او در www.skin2neuron.org.

اخبار در زمینه: